Eppendorf factory tour

As part of winning the Eppendorf Prize, I was invited to tour the Eppendorf factories in Hamburg. Eppendorf were thoughtful hosts throughout, giving my family personalised guided tours of every aspect of the company. I was intruiged to learn about Eppendorf's early history as a post-WWII manufacturer of medical devices, such as turning military sonar principles into a prototype ultrasound. In those days everything had to be done on minimal resources and maximal ingenuity. Now the company is all German precision and efficiency. 

I was really surprised to see that the PCR machines were so lovingly put together by hand, more an engineering enterprise than a factory floor. The scale is still small enough that it doesn't make sense to automate, and the desire for quality drives the personal attention each gets. At the other end of the scale, the plastics factory was almost complete automation, constantly injection-molding millions of tips and tubes. But even there the almost obsessive attention to quality was obvious - with most of the set-up dedicated to quality control. Everywhere we went there was a real pride in the company and in the quality of their work. At the end of my tour Eppendorf presented me with a personalised pipette, a P100 with my name laser printed on it. I haven't done any pipetting for seven years now, but the pipette has a place of honour on my desk. 

JACI Editors' Choice

Online here

Translational Immunology lab on the Nature Podcast!

Listen in to the latest Nature Podcast to hear an interview about the Translational Immunology lab! You can download the interview here, or read the transcript below.

Geoff Marsh: It's that time of year again when we celebrate the Eppendorf Award for Young European Investigators, in partnership with Nature. This year's winner is Professor Adrian Liston, Group leader at the VIB Translational Immunology Lab, at the University of Leuven, Belgium. Adrian was awarded the prize for his multifaceted work on some of the fundamental mechanisms of the immune system as well as creating new therapeutic approaches for immunological diseases. Not only does he win twenty thousand euros, but as is traditional, he shares details about his research with Nature. I travelled to the European Molecular Biology Laboratory Advanced Training Centre to meet Adrian and to try my best to summarise his many achievements into a ten minute podcast.

GM: Tell me, is now an exciting time to be an immunologist?

Adrian Liston: It’s a brilliant time to be an immunologist! We are seeing new tools coming online that allow us to answer questions that just couldn’t be answered several years ago. We can now sequence entire genomes of individuals to try to match up the variation in the genome with the variation in the immune system.

We can also use strategies such as single-cell sequencing to look at the heterogeneity that is present within an immune population. Previously, we were trapped looking at bulk populations and there was an assumption that all the immune cells of a particular subset were the same. Now we know that that is not the case, and we can use these new tools to try to dissect that heterogeneity. 

GM: First of all, let’s hear about your lab’s gene-discovery programme.

AL: We’ve had a number of successes on this front. One of the most recent just came out in Science Translational Medicine. In this paper, we looked at a large family that had a disease associated with inflammation of the skin — very severe skin lesions. We sequenced their genomes, found the mutated gene and then went further into the mechanism to find out how that mutation is actually causing disease. The great thing in this case was that the mechanism of the disease was excessive production of a single cytokine, interleukin (IL)-1b, and there happens to be a drug that targets IL-1b. The responses were amazing in the preliminary trials that we ran and it looks like this is going to be a disease that, when it’s diagnosed in the future, should be treated very simply and effectively by a single drug.

We have also looked at another disease called FHL, or familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. The genetics of this disease have been known for a while. It’s caused by mutations in the gene encoding perforin or other genes downstream. These mutations prevent T cells or natural killer cells killing affected cells. However, surprisingly enough, the main clinical symptoms are not a defect in the response to infections, but rather an over-response. We tried to work out, in a mouse model of this disease, why you had this separation between a defect in clearing a virus and an excessive immune response downstream. It turns out that when you cannot use one arm of the immune system, the perforin pathway, you end using a different arm — interferon-g production. Now, when you are excessively activating the second arm, the excessively activated cells can suck out of the system all of a cytokine called IL-2. Unfortunately, IL-2 is essential for another cell type, regulatory T cells, and once you’ve lost the regulatory cells the entire immune system just starts activating on a massive scale.

GM: And, you’ve actually done some work on how regulatory T cells maintain this homeostasis.

AL: Regulatory T cells are absolutely crucial for suppressing the immune response. If you have too many, you are going to be immune suppressed. If you have too few, you are going to have inflammatory diseases because you can’t stop the immune activation. This means that we really need to have a mechanism that controls the number of Treg cells that are in the system, making sure that we are in this nice ‘Goldilocks’ zone of not too much and not too few. What we find is that there is a strong feedback loop where extra activated cells drive the production of extra regulatory cells. Conversely, when levels of regulatory cells are too high, the activated arm is shut down, which means that they are also going to be shut down, in turn, by these regulatory loops.

GM: Type 1 diabetes is an autoimmune disease, and your lab has looked at this disease from the angle of the target tissue.

AL: That’s right. We used a model of type 1 diabetes, the non-obese diabetic mouse, or the NOD mouse, and tried to investigate what are the factors that are causing diabetes in this mouse. What we found was that if we added stress onto the b-cells — the target tissue of diabetes — the b-cells from a NOD mouse were very fragile, whereas the b-cells from other mouse strains were very robust. Now, this was not immunological in nature, this was really a primary defect of the b-cells. It turns out that in the NOD mouse this is quite a simple genetic trait. There are two genes that are polymorphic in the NOD mouse, which means that the NOD b-cells, when they get stressed, are more likely to die rather than survive, and they are also more likely to undergo senescence because they can’t repair DNA breaks as well.

We then wanted to work out whether the same variation existed in humans, and we see again that there is this relationship between islets that seem to be more programmed to die upon stress and islets that were less likely to repair double-strand DNA breaks. One of the exciting possibilities that comes out of this is that if we know that fragile b-cells are a problem, then that is something that we can target. We can design drugs to try to make b-cells tougher. The mouse model we developed is something that we can start using to screen a completely new class of anti-diabetic drug — this is the first time we have had a mouse model that allows us to do this. 

GM: Have you any idea what causes us to have weak islets?

AL: Certainly, in the context of the NOD mouse it’s a very simple genetic trait. In humans it’s probably much more complex. There are a few genes that are good candidates for making islets either robust or fragile, but the other really good candidate is our diet. We know in mice, we can make robust islets fragile by giving the mice more fat in their diet. I think the same thing is probably happening in humans. Certainly, in vitro you can cause the same effects in human islets. This also potentially explains the epidemiology of diabetes. It’s a genetic disorder, but it is increasing at an exponential rate. How does this happen? The only explanation can be that our environment has changed and one of the primary changes in our environment is diet.

GM: Your lab has also looked into the variation in the immune system from person to person.

AL: Yes. Several studies have just come out saying that around 20–40% of the variation is genetic. However, it does mean that something like 60–80% is completely unknown and unstudied, because this part of the variation is non-genetic, it’s environmental. We set up a study to try to understand what is the environmental driver of variation in the immune system. The way we studied this was to generate an immune-phenotyping platform, which we could use to measure the variation between individuals and then roll out for hundreds of individuals.

GM: So, what factors look to be responsible for the variation?

AL: There are a lot of minor factors that came up: body mass index, sex and so on. These factors made little tweaks to the immune system. One of the biggest factors, however, was age. As you age you have a progressive change to your immune system. Very young individuals have an immune system that is full of precursor cells that are ready to develop, whereas older individuals have an immune system that is really polarized to a type 1 inflammatory response.

Now, the largest effect that we saw was actually an effect of cohabitation. People in a couple had an immune system that was about 50% more similar to each other than it would be to a random stranger. Now, remember that genetics accounts for about 25% of the variation, so having 50% of your variation disappear just because you happen to be living together with no genetic background, that’s extremely potent.

GM: What is it about living with someone that means that this immune profile is transferred?

AL: I think that when you are living with someone there is going to be multiple different environmental factors that are going to be shared. You’re going to be more likely to share the same diet, the same exercise patterns, sleep patterns and stress. You are also going to start to share the same microbiome. The couples that we were looking at had small children living at home. Here, I think the child is going to be acting as a vector to increase the microbiome exchange even further because of course you’re changing nappies and you maybe have reduced hygiene levels in the household, and if you have enhanced microbiome transfer, you could imagine that the immune systems are going to become even more similar.

GM: What are the future directions for your lab? Will you retain this multi-pronged approach?

AL: I think it is very important in science never to get bored and for me this often involves bringing up new topics and exploring new diseases and pathways. But there is a common thread that runs through this. That thread runs through the variation that is present within individuals, how that variation changes our immune system and how the immune system then interacts with the tissue to cause disease. In the future, we want to develop our gene-discovery system, and I’m really interested in how the immune system adapts to the environment of a tissue, as opposed to how it acts in circulation. Often, as immunologists, we think of the immune system as something that can be replicated in a single-cell suspension. Flow cytometry has really revolutionized the way we do immunology, but it does give you the idea that a single-cell suspension recapitulates the immune system. Of course, it doesn’t. Immune cells are not present just in blood or in a disorganized tissue such as the spleen. Really, the immune system has to percolate into the tissues, and in the tissues you have anatomical spacing that’s important, as well as the relationship of the immune cells with the non-immune cells around it, and for this we need to look at the cells in context, in situ, how they are interacting with the organ. This is something that I see as being really important for future research. 

Promising new insights into ALS

VIB research marks new step in understanding neurodegenerative diseases

Research into amyotrophic lateral sclerosis (ALS) conducted by VIB-KU Leuven has led to interesting and unexpected conclusions. When scientists were investigating the relevance of the higher expression of the IP₃R2 protein in blood of ALS patients, the general expectation was that lowering the expression of this protein would have a protective effect on the affected motor neurons. But the exact opposite was true: IP₃R2 turned out to be a protector against the negative effects of inflammation during ALS. Even more, the same mechanism may also apply to other diseases, such as stroke and multiple sclerosis.

This research was conducted in the VIB Laboratory of Neurobiology, led by professors Ludo Van Den Bosch and Wim Robberecht (VIB-KU Leuven). Other laboratories involved include Adrian Liston’s Translational Immunology laboratory (VIB-KU Leuven), Jo Van Ginderachter’s Inflammation Research Center (VIB-Vrije Universiteit Brussel), UZ Leuven and the Brain Science Institute RIKEN in Japan. The study’s remarkable conclusions are published in the renowned scientific journal Human Molecular Genetics.

Protective receptor

ALS is a fatal and currently incurable neurodegenerative disease caused by the progressive loss of motor neurons and denervation of muscle fibers, resulting in muscle weakness and paralysis. In Europe, 2.7 out of every 100,000 people are diagnosed with ALS on a yearly basis. Around 10% of all cases are hereditary, 20% of which are caused by mutations in the gene encoding superoxide dismutase 1 (SOD1). For this type of ALS, mouse models have been developed and were used in this VIB research project.

Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): “In blood of sporadic ALS patients, as well as in models of chronic and acute neurodegeneration, there is a significantly higher expression of the intracellular receptor IP₃R2. When we removed the gene encoding IP₃R2, the ALS mice didn’t just die quicker, we also saw systemic inflammation and increased expression of certain cytokines, proteins that plays an important role in the immune system. As a consequence, we conclude that doing the opposite, which is increasing the amount of IP₃R2, is a protective response. Not only for ALS, but also for other neurogenerative diseases.”

An unexpected twist

The research process is a prime example of good science, where no hypothesis whatsoever pre-determines the outcome. Although the scientists expected that deleting the gene encoding IP₃R2 which is responsible for the release of calcium from intracellular calcium stores would have a positive effect on the survival of motor neurons, the study proved the opposite: IP₃R2 deletion had a negative effect on the survival of the ALS mouse model.

Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): “The negative effects of IP₃R2 removal in other cell types seem to outweigh the potential benefits of removing IP₃R2 in motor neurons. In the case of unexpected findings like this, a researcher has two options: to stop the project, or to dig deeper into the problem. The last strategy is the most challenging one, as the outcome is uncertain. But, in this case, it has yielded interesting new insights, supported by our data.”

Next steps

The VIB lab is currently involved in a new ALS study in collaboration with the Stem Cell Institute Leuven (SCIL) and supported by the Belgian ALS Liga. Focusing on different cell types derived from skin fibroblasts of ALS patients, scientists are looking for aberrations in their calcium metabolism. The research into the role of the IP₃R2 can serve as an important foundation, as it helps to strengthen the scientific community’s understanding of the mechanisms that may protect motor neurons.

Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven): “We have now proven that some aspects of inflammation could play an important role in the disease, which could eventually open new therapeutic options for patients. But if we really want to cure ALS, we need to understand all the ins and outs of ALS on the patient’s cellular level. Studies like ours are crucial pieces of this complex puzzle that we need to solve before we can develop a successful therapy.”

Read more: Staats, et al., Genetic ablation of IP₃ receptor 2 increases cytokines and decreases survival of SOD1^G93A mice. Human Molecular Genetics. 2016.

Supermuizen laten muizenissen verdwijnen

De Morgen - 14 Jul. 2016 - Pagina 17

Als ze diëten, leven ze langer. Als ze kaneel eten, leren ze sneller. En als ze genetisch gemanipuleerd zijn, genezen ze van doofheid. Dagelijks komen wetenschappers met berichten over wonderlijke muizenvondsten, met als doel de mens beter te maken. 'Supermuizen helpen zelfs tegen schuldgevoelens.'

`Blinde muizen kunnen weer zien!' Het is, inclusief uitroepteken, een muizenbericht dat agentschappen voor wetenschapsnieuws maandag aanboden. In vakblad Nature Neuroscience meldden onderzoekers dat ze voor het eerst beschadigde netvliesneuronen zodanig kunnen manipuleren dat de beschadiging ongedaan gemaakt wordt en er opnieuw optische zenuwvezels aangemaakt worden. De optische zenuw is de 'datakabel' van het oog. Hierlangs reist informatie die via het netvlies binnenkomt in de hersenen, die de informatie verwerken.

Maar door beschadigde netvliesneuronen kan dat helemaal fout lopen. Tot nu werd niet aangenomen dat die fout op zo'n diepliggend niveau ongedaan gemaakt kon worden. "Maar onze muizen tonen dat zoogdieren een grotere capaciteit hebben voor herstel van het centrale zenuwstelsel dan we dachten", zegt hoofdonderzoeker Andrew Huberman van de Stanford University School of Medicine.

Het opmerkelijke herstel bij de muisjes is het resultaat van intense visuele stimulatie in combinatie met gentherapie. Binnen de drie weken herstelden de muizen 500 keer sneller van de beschadiging dan gewoonlijk. Zoals altijd is de hamvraag of dat zal lukken bij mensen die om dezelfde reden (deels) blind zijn.

En zo gaat het altijd met muizennieuws. Ze lopen minder verouderingsschade en kanker op als ze drie genetische ouders hebben. Ze worden slimmer en leren sneller als je bepaalde genetische manipulaties doorvoert. Gemodificeerde muizen worden nooit dik en kunnen mannelijk zijn zonder Y-chromosoom. De veroudering van de huid kan worden omgekeerd. Ze kunnen herinneringen wissen...

Klinkt allemaal geweldig, maar wat die hocuspocus precies voor de mens kan betekenen, is vaak niet duidelijk en daardoor ontstaat, zeker op nieuwsredacties, een allergie aan nieuwtjes waarin muizen de superheld zijn.

Toch blijven ze maar komen en worden miljarden en miljarden euro's en vooral dollars gestopt in onderzoek waarbij genetisch gemanipuleerde varianten van de knaagdieren de show stelen door soms het onmogelijke te laten zien, zoals kanker en veroudering afblokken.

Dat komt omdat, tussen de massa pogingen en voorlopige resultaatjes, supermuizen af en toe 'prestaties neerzetten' of effecten laten zien die de mens wel degelijk vooruithelpen.

Superneus

Zo zijn er sinds kort muizen die dankzij genetische manipulatie een superneus kregen aangemeten en ingezet kunnen worden om explosieven en drugs te zoeken. In tegenstelling tot bijvoorbeeld honden en ratten die worden getraind om hetzelfde te kunnen, zijn de 'supersniffers' dankzij hun uitzonderlijke neus meteen gebruiksklaar om explosieven en drugs te ontdekken.

Het is de Belgische neurowetenschapper Charlotte D'Hulst die met haar team aan het Amerikaanse Hunter College in New York de genen van de muizen zodanig veranderde dat ze bepaalde geuren sterker kunnen ruiken. Hun supersniffers kunnen nu al twee chemische geuren gelijkend op jasmijn en pepermunt beter detecteren. Eerder modificeerden ze ook al de genen van muizen om de chemische stof DNT, een minder explosieve stof dan TNT, beter te kunnen herkennen.

Bedoeling is nu dat de snuffelhelden ook de explosieve stof TNT snel kunnen opsporen. Wanneer ze TNT ruiken, zouden de muizen door hun versterkte reukvermogen een beroerte of epilepsieaanval krijgen. Door een chip onder de huid in te planten, kunnen de wetenschappers die gedragsveranderingen waarnemen op een computer. Vervolgens kan een mens de bom of landmijn onschadelijk maken.

Ratten worden al langer ingezet om explosieven te vinden, met als voordeel dat ze niet veel geld kosten en ook niet verbonden zijn aan slechts één trainer, zoals bij honden.

Maar met de muizen van D'Hulst kan nog heel wat geld én tijd bespaard worden. De ratten die nu gebruikt worden, moeten immers altijd een trainingsperiode van ongeveer negen maanden doorlopen. De genetisch gemodificeerde muizen met een superneus kunnen die stap overslaan.

Bovendien hebben muizen nog meer voordelen. "Ratten zijn heel effectief", zegt D'Hulst. "Maar muizen, die dezelfde voordelen hebben als mijndetectors, zijn nog goedkoper om bij te houden én om te kweken." Ook is het bij hen relatief eenvoudiger om de cellen in de neus aan te passen. Daarom zoeken D'Hulst en co. eveneens naar een receptor in de neus van muizen die geactiveerd kan worden door drugs. Dan kan de supersniffer ook de drugshond vervangen om onder meer cocaïne op te sporen.

Andere zintuigen van muizen vele keren 'upgraden' of deels of volledig herstellen, zoals in het meest recente onderzoek van Huberman, biedt de wetenschap steeds meer inzicht in hoe dat ook bij de mens zou kunnen. En dat geldt voor een resem andere gezondheidsfactoren.

Alleen fastfood

Kennis over de rol van lichaamsbeweging, dieet en overgewicht, bot-en spierontwikkeling en genetische doping valt bijvoorbeeld te rapen bij genetisch gemanipuleerde muizen die de cartooneske namen 'Mighty Mouse' en 'Marathonmuis' kregen.

Die eerste heeft 70 procent meer spieren dan een natuurlijk model, de tweede kan zonder enige training tot twee keer langer lopen dan niet-gewijzigde soortgenoten. Door een specifiek gen te manipuleren, bootsten de onderzoekers met andere woorden het effect van lichaamstraining na. En als onverwachte surplus verhinderde die verandering in de genen ook dat de marathonmuis verdikt, zélfs als hij inactief is en alleen fastfood eet.

Af en toe duiken nog wel meer van die ultieme supermuizen op, die door soms maar één genverandering niet één maar een hele resem voordelen hebben, zoals topsportprestaties afleggen, langer leven, veel eten maar niet verdikken én een veel actiever seksleven.

Zo'n creatuur schiepen Amerikaanse onderzoekers die de werking van een enzym wilden bestuderen tot hun eigen verbazing. Hoewel het team meteen benadrukte dat een menselijke toepassing absoluut uit den boze is, zou het volgens hen kunnen dat met de vondst nieuwe medicijnen worden gemaakt die ook de mens 'superder' maken. Spaanse wetenschappers wisten dan weer 'supermuizen' te creëren die gegarandeerd kankervrij zijn en bijna de helft langer leven dan soortgenoten.

De onderzoekers wijzigden eerst de genen van de muizen om ze resistent te maken tegen kanker. Daarna verhoogden ze de hoeveelheid van het speciale enzym telomerase, dat de veroudering van cellen kan tegengaan. Daardoor werd hun verouderingsproces met 40 procent vertraagd omdat het enzym hun cellen herstelde zodat ze langer 'jong' bleven. Op vergevorderde leeftijd blijken de beestjes betere spieren, een gezonder huidweefsel en een betere stofwisseling te hebben.

Uiteindelijk wil de wetenschap natuurlijk geen supermensen maken, wél ziektes in de kiem smoren. Omdat kanker, zwaarlijvigheid en neurologische ouderdomsziektes zoals alzheimer tot de meest problematische sluipmoordenaars behoren waar de mens vandaag mee af te rekenen krijgt, zijn de vips onder de supermuizen de exemplaren die tonen hoe die aandoeningen schaakmat gezet kunnen worden.

Wat kanker betreft, zijn muizen, door hun gelijkenis met mensen, al meer dan een eeuw belangrijk in het onderzoek en dat is alleen maar toegenomen sinds genetische manipulatie mogelijk werd. "Het grote voordeel is dat je bij de diertjes de ontwikkeling van kanker vanaf de allereerste cel kunt volgen en er interactie is met andere cellen", zegt moleculair bioloog Jan Cools (VIB/ KU Leuven). "Dat is een echte surplus tegenover in-vitrocelsystemen."

De belangrijkste supermuizen in het kankeronderzoek zijn ongetwijfeld de modellen waarin is aangetoond hoe muizen kanker helemaal verslaan met hun immuunsysteem.

Cools: "Ondertussen is immuuntherapie ook bij mensen een groot succes, maar de methode moet nog verder ontwikkeld worden en dan blijven de genetisch gemanipuleerde muizen een erg goed studiemodel. Zo hebben we bijvoorbeeld ontdekt dat niet zomaar elke cel in een tumor kan veranderen. En we kunnen veel preciezer specifieke kankers in detail bestuderen, zowel als het gaat over hoe ze ontstaan en evolueren als over doelgerichte behandeling."

Ook in het onderzoek naar alzheimer zijn muizen waaraan gesleuteld werd doorslaggevend, vandaar de vele berichten over de knaagdiertjes die veel slimmer worden, een zwaar opgekrikt geheugen krijgen, herinneringen kunnen wissen of deels genezen van degeneratieve neurologische aandoeningen.

"Door een alzheimergen in te planten bij muizen is voor het eerst de genetische component van de ziekte bewezen, wat een enorme boost voor het onderzoek heeft betekend", zegt moleculair bioloog Bart De Strooper (VIB/KU Leuven). "Tegelijkertijd is zo, bijna per toeval, een belangrijk principe voor genezing ontdekt. Omdat muizen geen mensen zijn, krijgen ze de ziekte maar deels. Logischerwijs kun je dat effect versterken door de plakkers die alzheimer in de hersenen veroorzaken onder de huid te injecteren. Maar bij de diertjes die die injectie dan krijgen, neemt het aantal plakkers net sterk af, wat wijst op genezing."

Een tweede ontdekking, waar De Strooper zelf bij betrokken was, is dat een ander alzheimergen weghalen ervoor zorgt dat de plakkers niet meer worden aangemaakt.

Al even spectaculair zijn de doorbraken bij superintelligente muizen en muizen met een uitzonderlijk geheugen. Eén team heeft een valse herinnering bij muizen aangebracht, een ander slaagde erin 'sociale herinneringen', in dit geval een ontmoeting met een andere muis, te wissen. Ook daarbij komt genetische manipulatie kijken. Een ander voorbeeld zijn muizen waarbij één mutatie geassocieerd met autisme wordt weggehaald, waardoor ze geen nestjes meer maken. Volgens sommige onderzoekers ligt de weg dan ook open naar nieuwe behandelingen voor medische en psychiatrische aandoeningen zoals depressie, posttraumatische stress en ook alzheimer.

Achterhaalde ideeën

De Strooper bevestigt het belang daarvan en wijst erop dat de muizen de ideale onderzoeksobjecten zijn omdat je erop kunt testen wat je niet bij mensen, maar om ethische redenen ook niet bij hogere primaten kunt uitzoeken.

Zo mogelijk nog meer tot de verbeelding spreekt de muis die nooit dik wordt. Zo lopen er al verschillende exemplaren rond en ze hebben de kennis over obesitas fundamenteel bijgespijkerd. Professor Adrian Liston (VIB / KU Leuven) heeft zo'n eeuwig slanke muis.

"Wat en hoeveel ze ook eet, nooit neemt haar gewicht toe", zegt Liston. De muis heeft een mutatie van het leptinereceptorgen, waarbij zwaarlijvigheid die via de lever ontstaat, is weggenomen. Bij andere muizen is dat gebeurd in vetweefsel of in de hersenen. "Waar het op neerkomt, is dat we veel beter begrijpen hoe dat hormoon dat vetopslag regelt precies werkt", zegt Liston.

"Zo weten we bijvoorbeeld dat obesitas kan ontstaan door hoe het hormoon op het brein en niet rechtstreeks op het vet inwerkt. Dankzij de gemodificeerde muizen weten we vandaag dat vetopslag via verschillende wegen kan ontstaan, zowel door mutaties in de hersenen, organen zoals de lever of in het vet zelf."

En dat is volgens de expert een manier om achterhaalde ideeën bij leken en in de medische wereld af te voeren en mensen met overgewicht te verlossen van een schuldgevoel. Liston: "Overgewicht gaat niet enkel over te veel eten, te weinig bewegen en een gebrek aan discipline. Dat foute idee staat nog altijd overeind, ook in de medische wereld, en leidt zelfs tot depressie bij mensen die te veel wegen. Dankzij muizen weten we dat het verband met wat je eet maar gedeeltelijk is omdat er duidelijk een hele resem verschillende genetische factoren spelen die mee bepalen wat er met het voedsel dat je eet gebeurt. En dat het dus gedaan moet zijn met de patiënten de schuld te geven."

Niet naïef

Maar wat we zeker niet mogen doen, zo benadrukken De Strooper en Liston, is naïef aannemen dat wat bij muizen kan, zomaar toepasbaar is op mensen. De Strooper: "De gelijkenissen met mensen zijn groot, maar er zijn natuurlijk aanzienlijke verschillen. De genetisch gemanipuleerde muizen blijken erg belangrijk om ziektes en de werking van bijvoorbeeld de hersenen te begrijpen en nieuwe principes te ontdekken, maar daarmee heb je nog geen therapie voor mensen.

"En wanneer het bijvoorbeeld gaat over de doorbraken in het alzheimeronderzoek, zijn er al miljarden gepompt in medicijnen ontwikkelen op basis van de vondsten bij de muizen." Ook bij obesitasonderzoek is dat het geval. Net daarom ziet De Strooper nog een andere reden om het over 'supermuizen' te hebben: "Ze trekken superveel centen aan voor onderzoek dat concrete toepassingen moet opleveren en dat heeft nog niet superveel resultaat opgeleverd."

The Genetic Components of Rare Diseases

Last fall, the conclusion of the 1000 Genomes Project revealed 88 million variants in the human genome. What most of them mean for human health is unclear. Of the known associations between a genetic variant and disease, many are still tenuous at best. How can scientists determine which genes or genetic variants are truly detrimental?

Patients with rare diseases are often caught in the crosshairs of this uncertainty. By the time they have their genome, or portions of it, sequenced, they’ve endured countless physician visits and tests. Sequencing provides some hope for an answer, but the process of uncovering causal variants on which to build a treatment plan is still one of painstaking detective work with many false leads. Even variants that are known to be harmful show no effects in some individuals who harbor them, says Adrian Liston, a translational immunologist at the University of Leuven in Belgium who works on disease gene discovery.

...

Read more in The Scientist

Menzies Foundation

Congratulations Dr James Dooley!

A big round of congratulations to Dr James Dooley, who successfully defended his PhD yesterday.

James has been the senior scientist in the Translational Immunology laboratory since its foundation in 2009, and integral to our success. However James did not come to this status by the standard academic pathway, instead he developed his scientific skills through on-the-job experience in the laboratory of Prof Andrew Farr at the University of Washington (Seattle, US). Under the mentorship of Prof Farr, James developed his expertise in thymus biology, contributing to major breakthroughs in Treg biology and TSLP, and leading the effort on one of the key discoveries from the Farr laboratory - the discovery of the cervical thymus in 2006.

The 13 publications James had with Prof Farr, and a publication with Prof Page Lacy during his brief stay in Canada, convinced the KUL doctoral school that James could enter a PhD without previously going through a Bachelor's degree or Masters degree. James's staggering successes during his PhD validates this trust, and proves that there are multiple successful pathways to developing into a leading scientist.

Among James's key scientific successes during his PhD have been:

• The identification of the role of microRNA in thymus biology, in particular the function of miR-29a in setting the threshold for thymic involution. Led to a first-author publication in Nature Immunology in 2012, and multiple productive collaborations on the role of miR-29a in other tissues.
• The development of a high-throughput immune phenotyping platform for understanding variation in the immune system. The platform was published in Nature Immunology in 2016, and forms the basis for multiple clinical collaborations.
• The discovery of intrinsic variation in the robustnes of beta cells in the pancreas, and how genetic and environmental factors can push the beta cells from a state of robust survival (granting resistance to diabetes) to fragile death or senescence (conferring susceptibility to diabetes). This work was published in Nature Genetics in 2016.

It addition to these key publications, James published many other papers as first, middle or last author, across a sweep of topics ranging from immunology to endocrinology and neuroscience, with an amazing 34 scientific publications during his PhD.

So our deepest congratulations to the well-earned PhD of Dr Dooley!  

Fragility and Resilience in Diabetes

Two summers ago, Tony Cervati was tearful as he drove to the hospital to see his 6-year-old son Kyan, who had just been admitted and diagnosed with type 1 diabetes. “I knew damn well what to do,” said Cervati, a database administrator in Durham, North Carolina , who has led an active and healthy life as a type 1 diabetic himself.

Read more...

Journal club: Transmissible cancer may not be so rare

Cancer is a disease of our own cells gone wrong. Normally our cells work in harmony with each other, taking cues from each other as to when to proliferate, when to differentiate and when to die. In cancer, mutation takes away this level of regulation, leaving a "selfish cell" that ignores all of these signals and proliferates uncontrollably, even to the point of killing the host.

There have been a handful of rare cases where cancers can actually physically cross-over from one individual to another, such that the second individual is actually growing cancer cells that are not self, but are fully derived from the original host. This has been seen in a few human cases as well as well-described transmissible cancers in Tasmanian Devils and dogs. There was even a recent case study that suggests a tapeworm cancer crossed over into the host. In general, however, it is thought that this type of event is going to be exceptionally rare. Even ignoring the protective effect of our immune system killing foreign cells, it is not like cells from one individual can just float through the air to colonise another. Except, of course, under the water.

A paper just published in Nature looks for transmissible cancers in mussels and clams and finds three examples of cancer cells from one individual clam or mussels infecting and growing in other indiviudals of the same, or even different, species. With high population densities and water flow acting to directly transfer cancer cells, it is probably that transmissible cancers are actually a common feature in many marine environments.

Nature 2016, in press. Widespread transmission of independent cancer lineages within multiple bivalve species. Metzger, Villalba, Carballal, Iglesias, Sherry, Reinisch, Muttray, Baldwin, Goff.